截瘤達併用新型標靶治療藥物治療轉移乳癌：理論依據與臨床試驗結果
Capecitabine in Combination with Novel Targeted Agents in the Management of Metastatic Breast Cancer: Underlying Rationale and Results of Clinical Trials
The Oncologist, Vol. 12, No. 4, 375-389, April 2007

併用截瘤達的理論依據
截瘤達目前用於轉移乳癌的治療（單一藥物或是併用docetaxel），且對於大腸直腸癌以及胰臟癌也有療效。它是5-FU的前驅藥物，為口服形式，作用機轉在於將氟化核甘酸代入DNA與RNA，以及抑制酵素thymidylate synthase，減少核甘酸的儲存。口服劑型則使得給藥方便且費用較低。病人對截瘤達的耐受程度良好，主要的副作用是手-足症候群，不過暫時停藥或是減量通常可以解決問題。
截瘤達的效果與其合併其他藥物之作用的機轉，至少有兩種解釋。第一個為thymidine phosphorylase（在截瘤達轉變為5-FU之過程中的最後一個酵素）在腫瘤細胞中的水平一般而言比健康組織來得高，使得全身性的毒性較低。有相當多的研究指出標準的癌症治療（包括 paclitacel，mitomycin C，放射治療， cyclophosphamide， docetaxel，以及併用anthracycline-cyclophosphamide的治療）會進一步增加 thymidine phosphorylase 的活性。其次，截瘤達可能會影響多種分子途徑，可能可以產生合併他種藥物可以作用的機會。
由大量的臨床研究（已完成或是進行中）可見對於併用截瘤達與其他藥物的興趣。現在仍然有相當多的研究，探討截瘤達與標準化學治療藥物合併使用；而有越來越多的研究是將其與較新的標靶治療合併使用。此外有相當多的研究結果尚在初步報告或是還未出爐。

已確立的截瘤達－紫杉醇併用治療
目前併用截瘤達與docetaxel乃用於治療接受過anthracycline類藥物化學治療但病情仍惡化的轉移乳癌病人。導致美國FDA核准這種治療的前驅研究為一個跨國、多醫院、開放標籤（亦即病人知道自己所服藥物）的隨機第三期臨床試驗。共有511位病人隨機分配到下列兩組：第一組為以21天為一個療程，在第1-14天服用截瘤達1250 mg/m2每天兩次，並在第1天靜脈注射 docetaxel 75 mg/m2；第二組則以21天為一個療程，只在第一天靜脈注射 docetaxel 100 mg/m2。結果與單僅使用docetaxel治療的病人相比，併用截瘤達與docetaxel組的病人不管在病情惡化前時間長短（6.1個月<-->4.2個月）或是存活期中位數（14.5個月<-->11.5個月）以及反應率（42% <--> 30%），以及至治療失效時間長短（4.0<-->2.8個月）都比較好。不過在併用截瘤達與docetaxel的病人中，發生腸胃道副作用以及手-足症候群的病人較多，而在僅接受docetaxel治療的病人中發生肌肉疼痛、關節疼痛、中性球低下所致之發燒／敗血症者較多。
有幾個研究使用不同劑量的紫杉醇類藥物合併使用截瘤達治療轉移乳癌病人。
Gradishar 等：47位病人，以三週為一療程，病人前兩週服用截瘤達 825 mg/m2 每天兩次，並在療程第一天接受paclitaxel 175 mg/m2 治療。反應率為51%。
Blum 等：55位病人，以三週為一療程，病人前兩週服用截瘤達 825 mg/m2 每天兩次，並在療程第1與第8天接受paclitaxel 80 mg/m2 治療。反應率為59%。
在兩個試驗中病人耐受程度都不錯，而所使用的截瘤達劑量較低使得腸胃道副作用的發生顯著降低。
Lee等人的研究，對於204位晚期乳癌病人，併用截瘤達與紫杉醇類藥物（3周為一個療程，截瘤達劑量為1000 mg/m2每天兩次，docetaxel劑量為75 mg/m2）作為術前輔助性化學治療，反應率為84%（病理上的完全反應率為23%），效果比標準的 doxorubicin+cyclophosphamide（反應率為67% ，病理上的完全反應率為10%）來得好。且病人的耐受度與生活品質並無太大差異。

Trastuzumab
Trastuzumab（Herceptin）是對抗HER-2蛋白（有20-25%的乳癌病人有此蛋白的過度表現）的單株抗體，其與其他藥物的合併使用也是研究最為廣泛的。 Pegram 研究了各種藥物與Herceptin合併使用的情形，發現有加成作用，協同作用，以及拮抗作用。截瘤達的兩種氟化嘧啶代謝物（5-FU 與5'-dFUrd）與Herceptin為拮抗作用－－併用截瘤達與Herceptin在培養的癌症細胞效果比單僅使用各種藥物為差。在動物模型上的結果發現併用截瘤達與Herceptin並無加成作用。但是 Fujimoto-Ouchi 等人報告卻相反。 雖然在細胞的研究上Herceptin與 5-FU 或 5'-dFUrd 的確呈現出拮抗作用，但併用Herceptin與截瘤達、5-FU 或 5'-dFUrd卻能大大延緩腫瘤生長速率，甚至使其縮小。

這些歧異的原因仍不明，但可能是因為不同的藥物，不同的實驗模式，以及細胞型式所致。另一個可能可以解釋在動物身上的藥物協同作用的理由，是抗血管新生治療使得腫瘤的血管正常化，而使運輸細胞毒殺性藥物的運輸能力改善。不過這類能力並不僅限於抗血管新生藥物（如bevacizumab）；Herceptin 也可觀察到（其作用目標（HER-2蛋白）與血管內皮新生因子表現上升有關。

在合併使用截瘤達與 Herceptin 的臨床試驗方面， Schaller 進行的第二期試驗，有23位罹患過度表現HER-2之轉移乳癌病人（接受過的治療有 anthracycline 類藥物，紫杉醇，或是兩者皆有）參加。病人接受的治療為初始劑量靜脈注射 Herceptin 4 mg/kg，之後每週注射 Herceptin 2 mg/kg；截瘤達劑量為以三周為一療程，在第1-14天每天口服截瘤達 1250mg/m2 兩次；治療直到病情惡化為止。治療結果有8個病人部分反應（反應率35％），9位病人病情穩定 (39%)，以及4位病人有完全緩解達3年。主要的第三與第四級副作用包括噁心與嘔吐 (各為12%)，全身疼痛（28%），運動功能失調 (20%)，手－足症候群 (16%)，貧血 (8%)，以及白血球低下（4％）與血小板低下（4％）。 另一個小規模試驗（27位接受過治療的轉移乳癌病人），讓病人接受同上述試驗的Herceptin治療，但是截瘤達劑量減為以四周為一個療程，在第1-21天每天服用截瘤達1657 mg/m2 。結果有11位病人得到部分反應（41％），9位病人病情穩定（33％）。病情惡化前時間長短的中位數是 5.2 個月，總存活期是16.1 個月。並沒有第三級以上的副作用。
Xu 等人用的治療方式相同，在他的第二期試驗中最初的43位病人中有5位病人得到完全反應（12％）。22位得到部分反應（51％），10位病人病情穩定（23％）。沒有第四級副作用，有3位病人發生第三級的手－足症候群，1位病人發生白血球低下。沒有病人發生心臟功能異常或是第三與第四級的腹瀉或是嘔吐。如果在設計適當的第三期試驗中還能維持良好的效果與副作用比例，併用截瘤達與Herceptin對於HER-2陽性之轉移乳癌病人，將是具吸引力而副作用不大的治療選擇。
Wardley 等人評估併用Herceptin與docetaxel，併用或不用截瘤達，治療HER-2陽性之局部晚期或轉移乳癌病人的情形。雖然總反應率在兩組基本上是一樣的（併用截瘤達組的112位病人為71％，沒用截瘤達的110位病人是73％）。病情惡化前時間長短中位數在併用截瘤達的病人顯著較長（18.2個月<-->13.8個月），病情無惡化存活期也是併用截瘤達組較長（14.8個月<-->12.8 個月），但並未達到統計學上顯著程度。併用截瘤達的病人副作用尚可接受，主要的第三或第四級副作用包括手－足症候群（16％），腹瀉（11％），嘔吐（5％）。
這些令人鼓舞的晚期病人試驗，帶領了將截瘤達與Herceptin合併使用於術前輔助性治療的試驗。