HER2 therapy. Small molecule HER-2 tyrosine kinase inhibitors
針對HER2的治療：小分子HER-2酪胺酸激脢抑制劑

Breast Cancer Research 2007, 9:205

摘要
就促進乳癌細胞增生與存活而言，HER-2是抗癌治療的一個有趣目標。Trastuzumab（Herceptin）延長了罹患過度表現HER-2之乳癌病人的存活期，改變了這類病人的自然病史，使得HER-2成為治療的標靶。目前發展以小分子HER-2酪胺酸激脢抑制劑針對HER-2進行治療。Lapatinib是這類藥物中進度最快的，在第三期試驗中發現與截瘤達併用治療罹患HER-2過度表現之乳癌的病人，在臨床上有效。對於接受過多種治療的，罹患過度表現HER-2的發炎性乳癌病人，lapatinib 臨床上也有效。還有其他效果不一的小分子抑制劑正在發展之中。小分子的HER-2激脢抑制劑與Herceptin相比有幾個優點：心臟毒性的危險較低，且在對於Herceptin有抗藥性時也有效。 基於科學理論，併用口服小分子HER-2激脢抑制劑與傳統的細胞毒殺性藥物與其他標靶治療藥物，是這類治療的未來方向。

前言
人類上皮因子生長受體（human epidermal growth factor receptor (HER) ）之跨越細胞膜的受體酪胺酸激脢－－HER-1/epidermal growth factor receptor [EGFR], HER-2, HER-3, 以及 HER-4－－可以促進腫瘤細胞增生以及多種上皮癌症的存活，其中尤以前三者為最。約25-30％的乳癌病人有HER-2蛋白的過度表現或是基因的放大，其預後不佳。上皮生長因子受體家族的可溶性配體會與其相對應的HER受體結合，形成HER受體的同質二元體或異質二元體，使得活化的受體於細胞質內的催化性激脢部份之特定酪胺酸發生自體磷酸酯化作用。這些被自體磷酸酯化的酪胺酸激脢與SH2 (Srchomology 2) 以及含有與磷酸酪胺酸結合之部位的蛋白質相結合，連結到下游的細胞增生(mitogen-activated protein kinase [MAPK])與存活(phosphatidyl-inositol-3 kinase [PI3K])的信息傳導路徑。HER受體異質二元體是強力的信息傳導複合體，而以HER-2為最佳的異元體夥伴。是故HER-2便成為理想的抗癌藥物發展目標。
Trastuzumab (HerceptinR; Genentech, South San Francisco, CA, USA) 是人類化的對抗HER-2的單株抗體，已經核准使用於罹患過度表現HER-2蛋白或ErbB2基因放大的乳癌病人。其為過度表現HER-2之乳癌的治療帶來革命；合併細胞毒殺性藥物治療時，可以延長轉移乳癌病人的存活期。最近研究顯示用在輔助性治療時其亦有顯著效果。Herceptin的確切作用機轉仍不明瞭，但可能是包括抗體相關的細胞毒殺作用，使HER-2受體進入細胞內而使得信息傳導作用向下調節，抑制細胞增與存活的信號，以及干擾DNA的修補等多種機轉所致。不過大多數過度表現HER-2的乳癌對於單僅以Heceptin治療並不起反應。抗藥機轉可能是因為其他的細胞存活信息途徑的表現，PTEN腫瘤抑制基因表現不足，p95HER-2的表現（HER-2之截短形式，高度活化但卻沒有細胞外部位－－細胞外部位是Herceptin所作用的部位），以及cyclin依賴性抑制物p27kip1的向下調節。不過這些Herceptin的抗藥性機轉似乎並不會影響下述小分子HER-2激脢抑制劑的抗癌作用。

針對HER-2作用的小分子酪胺酸激脢抑制劑
除了使用抗體對抗HER-2以外，與ATP競爭於與HER-2之催化性激脢結合的藥物－－小分子酪胺酸激脢抑制劑－－可以阻斷HER-2的信號傳遞。其作用可為可逆性的（如 GlaxoSmithKline藥廠的GW572016 （lapatinib；Tykerb），或是不可逆的（如 Pfizer 藥廠的CI-1033（canertinib）。這類藥物大多作用於不只一種HER受體，因而可能可以同時阻斷兩種或以上的異二元體。不過這類所謂的HER專一性抑制劑中有很多是非專一的激脢抑制劑。最近有研究探討20種美國食品與藥物管理局已經核准的，或是正在臨床試驗中的酪胺酸激脢抑制劑。之後研究這些藥物與113種激脢的結合專一性（大多數是酪胺酸激脢，此外有少數絲胺酸∕蘇胺酸激脢）。下面五種有抑制HER-2激脢作用的藥物受到了研究：canertinib(不可逆性泛HER抑制劑 )、EKB-569 (EGFR、 HER-2 之不可逆性抑制劑）、lapatinib (EGFR、 HER-2之可逆性抑制劑）、gefitinib 與 erlotinib (EGFR 之可逆性抑制劑）。在所研究的20種藥物中， lapatinib 是專一性最高的抑制劑，對其目標（EGFR 與 HER-2）的結合力高，對另兩種激脢 (STK10 and SLK) 結合力顯著較低。EKB-569 則是較為不專一的激脢抑制劑，在所測試的113種激脢中，會與56種結合，且與數種非HER的激脢的結合力與其目標（EGFR）相當。CI-1033 (canertinib)的目標應該是EGFR、 HER-2 、 HER-4，但也與所測試的113種激脢中的36種結合。這類藥物的不夠專一可能帶來副作用。此外並非所有的HER受體都是乳癌所需的目標。例如HER-4就與分化程度較高、侵犯程度較低的乳癌有關，而為乳癌之較佳預後因子，是故可能並不是乳癌的理想治療標的。
大多數小分子HER激脢抑制劑在藥物動力學上都差不多；其於血漿中的半生期長（＞24小時），有與劑量成比例的動力學曲線，與蛋白質高度結合，且會被肝臟代謝而非經腎臟排泄。

臨床前與臨床試驗中HER-2激脢抑制劑的生物活性
小分子HER-2激脢抑制劑一般而言相當強效，在極低濃度（奈莫耳範圍）下便可達到50％抑制濃度。抑制HER-2的自我磷酸酯化會引發一連串作用，最後阻斷過度表現HER-2之細胞以及乳癌轉植動物模型中，經由 MAPK-Erk1/2 與 PI3K-Akt 信息網路的信號傳導。與抗體不同的是，小分子HER-2激脢抑制劑會減少磷酸酯化的HER-2，而非降低HER-2的總體表現。皮膚是表現EGFR的組織之一，且易於處理，故被用來研究ertolinib與gefitinib之上述作用的效果。不幸的是在皮膚的作用並不一定會轉化成臨床上的病情反應。
其他研究試圖評估HER-2激脢抑制劑對於取自臨床試驗病人之腫瘤切片的反應。有一個第Ib期試驗是以lapatinib治療67位病人，其中有50％罹患乳癌。結果在治療第28天時發現lapatinib可以抑制 HER-2 與 EGFR 的磷酸酯化，使得 phospho-Erk1/2、 phospho-Akt、 cyclin D 1 的表現降低，重要的是還使得腫瘤細胞凋亡增加。
生物反應常與病情的部份反應與長期穩定有關。有些腫瘤的生物標記可能可以用來預測乳癌女性病人對於單僅以lapatinib治療的反應；這些指標包括HER-2的過度表現、磷酸酯化的HER-2之表現，以及病人接受治療前的terminaldUTP nick-end labeling（TUNEL）得分大於0（亦即表示有腫瘤細胞的自發性凋亡）。不過雖然抑制HER-2磷酸酯化、phospho-Erk1/2、phospho-Akt 等可能是臨床上病情對lapatinib的治療有反應之所必需，但仍並不足夠。Survivin（其為細胞凋亡蛋白質抑制物之一員，亦為乳癌的不良預後因子）的向下調節，可能較能代表lapatinib在過度表現HER-2之乳癌中的臨床效果的關聯性。
除了lapatinib以外，在一個對罹患實體腫瘤之53位病人以canertinib治療的第一期試驗中，多次對腫瘤進行切片，檢驗canertinib 對其設定目標（亦即phospho-EGFR and phospho-HER-2）、細胞增生，以及 cyclin-dependent kinase inhibitor p27 之表現。結果在治療15天時與治療前相比，發現phospho-EGFR 蛋白下降了44％，Ki67降低了26％，而 p27穩定態蛋白則增加了56%。

安全性與耐受性
對於接受過anthracycline類藥物治療的病人，接受 trastuzumab (Herceptin)治療時，心臟方面副作用是重要的考量。在晚期乳癌病人以Herceptin併用 anthracycline 與cyclophosphamide (AC; n = 143)作為第一線治療時發現心臟功能異常發生率為27%，而發生第三-第四級心衰竭的機率為16%（單僅使用Herceptin治療時發生率分別是 7% 與 5% ，而單僅接受anthracycline 與 cyclophosphamide 治療時則分為7% 與 3%）。
雖然Herceptin之心臟毒性的機轉尚不明瞭，不過HER-2似乎是心肌細胞生存因子之一。近來發現在接受imatinib（其標的為abl激脢家族）治療的病人，心臟毒性發生率升高；這令人擔心小分子酪胺酸激脢抑制劑－－特別是針對HER-2的－－是否可能也對心臟有不良作用。與Herceptin 相比，lapatinib對心臟的毒性似乎較低。在一個第三期隨機臨床試驗中，對於接受過anthracycine與Herceptin治療而仍有HER-2陽性乳癌之復發的病人，比較併用lapatinib+截瘤達與單僅使用截瘤達治療的結果。在併用lapatinib+截瘤達的163位病人中有4位發生無症狀的心臟問題。所有的lapatinib試驗都排除左心室搏出分率小於50％，或是低於該醫院下限標準的病人；這可能會因為選出了發生心臟副作用風險較低的病人而造成研究誤差。
由於EGFR/HER-2抑制劑與泛HER抑制劑能有效抑制EGFR的信號傳遞，故副作用與EGFR有關並不令人意外；包括皮疹、腹瀉（此為大多數這類藥物的限制劑量副作用）。此外，canertinib可造成血小板低下。

在乳癌的臨床資料
Lapatinib
Lapatinib是 EGFR/HER-2
的酪胺酸激脢雙重抑制劑，也是在乳癌之臨床應用上腳步最快的HER-2激脢抑制劑。於一個有30位接受過多種治療的乳癌病人參加的第Ib期試驗中，單以lapatinib治療，得到支持以lapatinib對乳癌之療效的初步證據。在這些病人中有4位得到確定的部份反應（皆為過度表現HER-2的乳癌患者），另有10位病人病情長期穩定。有趣的是在一個第一期試驗（單僅以lapatinib或病癒情他藥物治療）中，5位罹患發炎性乳癌的病人中有4位得到部份反應（其中2位單僅接受lapatinib治療，1位接受lapatinib+paclitaxel，1位接受lapatinib+截瘤達治療）。這些罹患發炎性乳癌而病情有反應的病人，其乳癌都有HER-2的過度表現。這些令人鼓舞的結果引導了下一步的第二期試驗，單僅以lapatinib治療罹患復發或是對anthracycline類藥物治療無效的發炎性乳癌病人。依據病人的腫瘤過度表現HER-2，以及雖未過度表現HERE-2但卻有EGFR的過度表現，將病人分成兩組。病人持續接受每天口服lapatinib 1500 mg治療。初步資料顯示，於腫瘤為過度表現HER-2的病人中，約有50％（30位中有16位）其皮膚∕胸壁病灶與∕或RECIST的目標病灶得到完全或部份反應，而在罹患未過度表現HER-2但卻有EGFR過度表現之腫瘤的病人，只有約7%的反應率（15位中有1位）。由於這類發炎性乳癌病人接受過相當多的治療，故這些結果相當令人鼓舞；且進一步指出HER-2的過度表現是乳癌病人對單僅以lapatinib治療是否有反應的預測指標。現正有研究單以lapatinib與以lapatinib併用其他藥物治療發炎性乳癌的研究進行中。
有兩個大型的第二期試驗，僅以lapatinib治療接受過多種治療的罹患HER-2過度表現之乳癌病人，發現臨床上有輕微的效果－－81位病人中有7位病情得到反應。諸如lapatinib一類的標靶治療如較早用於癌症病人可能效果會比較好－－尤其是單僅以此種藥物治療時。有一個第二期試驗是單僅使用lapatinib治療未曾接受過化學治療的，罹患過度表現HER-2的轉移乳癌病人。內部分析前40位病人結果發現反應率約為30％，而有大約相同比例的病人病情穩定。
大多數癌症治療是合並使用沒有交互抗藥性的多種藥物進行治療。有一個第三期試驗併用lapatinib與截瘤達治療過度表現HER-2的晚期乳癌病人，並與單僅使用截瘤達比較。其所納入的並人為先前接受過anthracycline類藥物、紫杉醇類藥物；Herceptin治療後病情仍惡化者。內部分析321位病人（其中160位病人接受lapatinib+截瘤達治療，161位單僅接受截瘤達治療），發現病情惡化前時間長短中位數在併用lapatinib+截瘤達組的病人要比單僅接受截瘤達的病人來得長（36.9周相對於19.7周）；病情無惡化存活期亦同（36.9周相對於17.9周）。不過兩組之間的反應率並無顯著差異（雖說併用lapatinib+截瘤達的病人反應率似乎較高）。由於併用lapatinib+截瘤達組效果顯然較佳，故本研究提前中止，因而難以比較兩種治療病人之總存活期差異。目前有併用lapatinib與紫杉醇類藥物、Herceptin、芳香脢抑制劑、抗雌激素藥物等等的臨床研究進行中。

Canertinib (CI-1033)
在乳癌病人進行的早期臨床試驗顯示，這種不可逆性的泛HER酪胺酸激脢抑制劑在臨床上有效。單以canertinib治療晚期乳癌的第二期試驗（32位病人）的結果尚未出爐。其副作用除了典型的與EGFR有關的副作用外，與canertinib有關的血小板低下發生率為28％；這可能對其與具骨髓抑制作用的細胞毒殺性化學治療藥物併用造成影響。

HKI-272
HKI-272是EGFR與HER-2之酪胺酸激脢的雙重不可逆性抑制劑，目前仍於早期臨床發展階段。最近報告的第一期試驗（51位罹患實體腫瘤的病人，其中有23位為晚期乳癌病人）初步結果顯示，在乳癌病人中，有兩位病情得到確認的部份反應，兩位得到未確認的部份反應。在這類以接受過多種治療的病人進行的第一期試驗所得到的令人鼓舞的結果，已經引導單以HKI-272治療晚期乳癌之第二期試驗的開始。

其他的HER-2酪胺酸激脢抑制劑
BIBW 2992 是EGFR與HER-2的酪胺酸激脢之不可逆的抑制劑。已經有第一期試驗，以22位罹患實體腫瘤的病人接受不同療程的BIBW 2992治療（28天為一療程，接受14天治療；28天為一療程，接受21天治療）。發現病人病情有長期維持穩定（而非發生部份或完全反應）者。
BMS-599626 是一種口服的泛HER受體激脢抑制劑，正處於第一期臨床試驗中。 TAK 165 是HER-2激脢的專一性不可逆性抑制劑，其已知對於過度表現HER-2的乳癌細胞株有效。值得注意的是單僅抑制EGFR的藥物（如gefitinib（Iressa）與erlotinib）用於治療晚期乳癌時，臨床上效果極為有限。將其與抗雌激素藥物併用以期避免發生對tamoxifen的抗藥性，仍然是臨床醫師急於探討的有趣議題。

與需要每週靜脈注射的抗體相比，這類藥物除了口服方便外，與Herceptin相比，lapatinib的心臟毒性似乎較低；其原因可能是因為lapatinib與Herceptin的生物作用不同。由於用在輔助性治療時長期的心臟方面副作用較不被接受，固心臟毒性較低的藥物在輔助性治療上可能較受歡迎。而隨著罹患過度表現HER-2的乳癌病人存活期延長，中樞神經系統轉移的發生率也增加。分子量較大的藥物（如Herceptin）並不能有效通過血－腦障壁。小分子的HER-2激脢抑制劑有能通過血－腦障壁的優勢。有一個單以lapatinib治療發生腦部轉移之乳癌病人的前期試驗，發現lapatinib可以通過血－腦障壁且對於腦部腫瘤有作用（由正子掃描（PET）檢查發現），且臨床上有效。在一個比較lapatinib併用截瘤達（163位病人）與單僅使用截瘤達治療復發乳癌病人（161位病人）的第三期隨機臨床試驗中，發現中樞神經系統復發者在併用lapatinib+截瘤達組的病人中較少（4位；僅使用截瘤達的病人中有12位）。根據這些初步資料，有進一步的研究進行中。

最後，導致Herceptin抗藥性的三個理論似乎與HER激脢抑制劑無關。在過度表現HER-2的乳癌細胞又有IGF受體-1(IGF receptor 1)的表現，雖然與Herceptin的抗藥性有關，但lapatinib卻不會發生抗藥性，反之可以預期使用lapatinib效果較佳。另外PTEN不足據報會導致Herceptin的抗藥性，但似乎不影響lapatinib。最後，p95HER-2的出現（HER-2受體之截短形式，其缺乏細胞外部位－－亦即Herceptin所作用的部位）－－其於病情惡化時表現會上升，可能與Herceptin抗藥性有關－－在臨床前的實驗中這類腫瘤仍對lapatinib有反應。
雖然不常見，但在某些上皮腫瘤中可以發現HER-2激脢部位發生活化的突變。最近Arteaga與同僚發現lapatinib與caneritinib對於表現這類突變的細胞有效，但單僅對抗EGFR的抑制劑則否。是故未來應可利用特定的HER-2突變選擇適當的HER標靶治療。

併用HER-2激脢抑制劑治療乳癌
HER-2標靶治療於併用它種藥物時更為有效；如Herceptin併用細胞毒殺性藥物時比單僅使用Herceptin來得有效。併用lapatinib與截瘤達比較有效的因素可能包括lapatinib使得胸腺嘧啶合脢（其與對5-FU的抗藥性有關）向下調節。而HER-2激脢抑制劑與其他細胞毒殺性藥物併用時是否藥效較佳，尚無定論。
臨床前研究顯示，與單僅使用Herecptin或lapatinib相比，併用此兩種藥物，對於過度表現HER-2的乳癌細胞，效果較佳，且其survivin也受到抑制。此外最近有併用Herecptin與lapatinib治療罹患晚期乳癌而接受過多種治療的病人的第一期試驗，發現反應率為22％。由此結果開始了併用Herecptin與lapatinib的第三期臨床試驗，雌激素與HER受體間的交互作用，使得併用抗雌激素藥物與HER的標靶治療是合理的選擇。研究顯示對lapatinib的抗藥性可能是由雌激素受體信息傳導路徑的向上調節而來；併用抗雌激素藥物與lapatinib可防止對lapatinib的抗藥性。這些臨床前研究為下一步併用lapatinib與抗雌激素藥物的第二／三期臨床試驗提供方向。
至於IGF受體1與HER受體之間的交互作用，理論上併用針對這兩套路徑的治療是有道理的。Esteva等人報告並佣lapatinib與IGF受體1之抑制抗體，在乳癌細胞有增強的抗腫瘤效果。而基於血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor (VEGF)）受體與HER受體之間的交互作用，併用HER-2激脢抑制劑與對抗VEGF的抗體（如bevacizumab）或小分子VEGF受體酪胺酸激脢抑制劑，理論上也是可行的。探討這些藥物組合治療乳癌的臨床試驗正進行中。初步的報告相當有趣。其他的研究則將HER-2激脢抑制劑與其他的藥物併用，包括hsp90拮抗劑（可引致HER-2蛋白水解），以及PI3K-Akt-mTOR (mammalian target of rapamycin)路徑的抑制劑－－尤其是在有細胞信號傳導路徑失調的腫瘤（例如 PI3KCA 突變者）。