摘譯自
The Role of the Liposomal Anthracyclines and Other Systemic Therapies in the Management of Advanced Breast Cancer
Semin Oncol 31 (Suppl 13:): 106-146
聚乙烯二醇化微脂體 doxorubicin （PLD）

前言
Doxorubicin 是乳癌治療中最重要的藥物之一，其單一藥物的效果幾乎比其他所有藥物都還要高，與其他重要藥物之間無交互抗藥性，但也是毒性最強的。隨著在術前輔助治療越來越常使用 anthracycline 類藥物，許多病人的預期壽命越來越長，以及有些病人在復發後又使用此類藥物，越來越多病人所接受到的 anthracycline累積劑量可能足以對心臟造成傷害；再者，併用其他藥物（如太平洋紫杉醇或賀癌平）也可能會增加其心臟毒性。有鑑於此，已經有兩類使用微脂體的 doxorubicin 製劑試用於乳癌病人。聚乙烯二醇化微脂體 doxorubicin （PLD）有 Doxil 以及 Caelyx （先靈葆雅藥廠，(02) 2769-7070），而微脂體 doxorubicin 則有 Myocet （在本地有Lipo-Dox，台灣東洋，http://www.tty.com.tw/TTY/）。兩類藥品在歐洲皆以准許用於乳癌治療，不過美國 FDA 尚未准許 PLD 用於治療轉移乳癌。

單一藥物試驗
第二期試驗：71位病人，先前未接受過 anthracycline 類藥物治療。71位病人治療後皆可評估其副作用，64位可評估其反應。最初13位病人每三週接受PLA治療，劑量為60 mg/m2，但因副作用過大，其後26位病人改為每三週以PLD 45 mg/m2 治療，最後的32位病人每四週以PLD 45 mg/m2 治療。最多達 6 個療程。病人的主要轉移部位如下：肝臟（42％），肺臟與肋膜（29％），且有28％的病人轉移部位達三個以上。8％病人先前接受過荷爾蒙治療，31％病人接受過化學治療。31位病人的病情有反應，加上病情穩定者，則 PLD 對62％ 之病人的病情有助益。病情惡化前時間的中位數為 9 個月；所有病人的存活期中位數為7個月。大多數的副作用輕微。在總共進行的154個療程中只有16％出現第三／四級的骨髓抑制作用，噁心，嘔吐，以及落髮；24％的病人發生骨髓抑制現象，但在45量時只有 8％的療程數有此現象。最重要的副作用是黏膜炎與手足症候群；前者與劑量有關，將劑量降到 45 mg/m2時發生率為26％。皮膚方面的副作用則與累積劑量有關，可遲到第五次療程才出現。手足症候群則與治療間隔有關──將間隔延長到4周時，第三級手足症候群發生率為16％（大大降低），且無第四級者。病人中有兩位在注射時發生急性反應。
另一個第二期研究有45位病人，除一位外都接受過化學治療，69％接受過兩種以上的化學治療，71％接受過anthracycline 類藥物的治療。病人隨機分為兩組：第一組（11位病人）的治療計劃為每周接受PLD 15 mg/m2，其給藥方法為每四周接受PLD60 mg/m2 ，或每三周接受PLD 45 mg/m2 ；第二組（11位病人）的治療計劃為每周接受PLD 12.5～13 mg/m2，其給藥方法為每四周接受PLD 50 mg/m2 ，或每五周接受PLD 65 mg/m2 。最後的做法（23位病人），則是每周接受PLD 11.7 mg/m2，其給藥方法為每三周接受PLD 35 mg/m2 ，或每六周接受PLD 70 mg/m2 。治療2～3個療程後評估反應。總反應率為20％（完全反應：4％），另有13％病人有某種程度的反應，而31％病人病情穩定。接受過 anthracycline 治療的 32 位病人，16％有部分反應，22％有某種程度的反應。病人繼續接受治療到病情惡化或是副作用太大為止。所有病人病情惡化前時間的中位數為 7.5 個月，存活期中位數為16個月，一年時與三年時的存活率分為66％與38％。副作用與前一個試驗相仿。45位病人中只有3位病人有輕微的落髮（劑量為50或70 mg/m2）；骨髓抑制現象輕微（白血球在第14天或21天降到最低）；3位病人發生中性球低下所致發燒（劑量為 65或70 mg/m2 ）。劑量較高時，病人較常發生口腔炎。手足症候群要在兩次以上的療程才出現，且與給藥間隔有關（間隔越長發生率越低）。有一位病人發生心臟毒性。此藥物排出的半生期長達3天。就副作用而言，白血球低下與口腔炎的程度與血漿中的最大濃度有關，而手足症候群則與 PLD 的半生期有關。
另有回溯性研究PLD的安全性。所用劑量為30～50 mg/m2，每四周一次。最常見的第三級副作用是白血球低下（18％），黏膜炎（3％），手足症候群（3％）。有兩位病人發生左心室搏出分率下降，但仍超過45％。
幾個小型試驗如下：
第一期試驗（含6位乳癌病人）：3位有部分反應，1位病情穩定。
術前輔助治療試驗：每四周給予病人 PLD 50 mg/m2，四個療程後進行手術。總反應率為28％。
另一以28位極晚期癌症病人為對象的研究（16位為乳癌病人），是研究漸增劑量（即先以每四周40 mg/m2 治療，如耐受良好則增加到 45 mg/m2，如仍耐受良好則增加到 50 mg/m2）。結果並沒有病人發生第三／四級副作用。12位可評估反應的病人中，只有4位病情持續惡化，也就是說有76％的病人因此治療而多少獲益。

最佳的治療時程？
由先前試驗可見每四周給藥一次似乎副作用較小，且並不會降低藥效。35 mg/m2 的劑量似乎與 50 ～ 70 mg/m2 的劑量效果相埒，只要將劑量密度維持在超過每週每平方公尺體表面積 10 mg 即可──顯然 PLD 的最佳劑量比傳統 doxorubicin 低。就目前看來，每四周以35 ～ 45 mg/m2 PLD 治療似乎是合理的選擇。目前有一第二期隨機試驗進行中，病人分成每四周以 PLD 50 mg/m2 以及每六週以 PLD 60 mg/m2 治療。就副作用方面來說，前者最常見的第三／四級副作用為口腔炎（18％），手足症候群（11％），以及疲倦（9％）；後者最常見的第三／四級副作用為口腔炎（31％），疲倦（10％），以及中性球低下（7％）。

聚乙烯二醇化微脂體 doxorubicin （PLD） 用於紫杉醇無效的病人
第一個PLD的臨床隨機試驗就是在301位紫杉醇治療失敗的病人進行的。病人先前使用anthracycline類藥物的累積劑量上限為 doxorubicin 450 mg/m2，或 epirubicin 840 mg/m2，且接受過的化學治療最多為兩種（不包括術前輔助治療）。病人接受紫杉醇治療失效需在兩個月內。所接受的PLD劑量為每四周 50 mg/m2，或是下列兩種治療之一： 每週 vinorelbine20 mg/m2 （佔所有病人的85％），或是每六周為一週期，在第一天給予 mitomycin C 20 mg/m2，第1，21天給予 vincristine 5 mg/m2。PLD治療在病情無惡化期間長短上較佳，但未達統計學上顯著意義。只有17％的病人未曾接受過 anthracycline類藥物治療，但其對於PLD的效果（就病情無惡化期間而言）顯然較佳。對於先前之anthracycline類藥物治療無抗藥性現象的病人，效果也似乎較好。部分反應加上完全反應率，在PLD組為9％，在對照組為11％（但在PLD組有33％，而在對照組有28％的病人未能取得反應方面的資料）。在可評估的病人中，PLD組的總反應率為13％，對照組為15％；兩組完全反應率各為3％。病情穩定的病人，在PLD組有44％，對照組為37％。反應期在PLD組為6.7個月，對照組為6.0個月。存活期中位數在PLD組為10.4個月，對照組為9個月。也就是說，兩組之間在這些效果上並沒有統計學上有意義的差異。副作用方面，PLD組常見者為手足症候群，口腔炎，以及與注射有關的反應；總膽紅素升高的也較多。對照組則為衰弱，神經病變，便秘，中性球減少，發燒。此試驗所用的 PLD 劑量要比其他試驗高，且有些研究顯示劑量低到 35 mg/m2 一樣有效－－所以本研究並沒有發現病人的生活品質在PLD組有改善。再者，研究中對於 anthracycline
類藥物具抗藥性的病人頗多（不過現在未曾接受過 anthracycline類藥物治療的病人也不多）。

對傳統 doxorubicin 具抗藥性的乳癌病人
第二期試驗中，很多先前使用anthracycline類藥物失效的病人，使用PLD還是有效果。有17位在接受過傳統doxorubicin後6個月內復發的病人每3週接受PLD 30 mg/m2治療；並無病人的病情有反應，但有4位病人的病情穩定達5～8個月。另一個研究是對於anthracycline無效的第四期病人以每四周 PLD 50 mg/m2 治療。只有11位病人參加，4位（36％）病情穩定或有輕度反應；病情惡化前時間為2～7個月（中位數：2個月）。第三／四級的副作用（包括疲倦，手足症候群，中性球低下，口腔炎，噁心，以及中性球低下導致發燒）並不常見。病人所接受的傳統 doxorubicin +PLD的累積劑量中位數為360 mg/m2。沒有病人有心臟方面症狀或心衰竭，但有2位病人左心室搏出分率下降（分別為 13％與17％）。綜合以上結果，以PLD治療後病情惡化前時間以未曾接受過anthracycline類藥物治療的病人最長，曾接受過但未定義為對 anthracycline類藥物具抗藥性者次之，對 anthracycline類藥物有抗藥性者最短。所以先前接受過 anthracycline 類藥物治療並不是說就不能接受PLD治療。距離先前使用 anthracycline 類藥物越久，以及對 anthracycline 類藥物的抗藥性越低，PLD 的治療越可能有幫助。不過這只有大規模的試驗才能闡明。

聚乙烯二醇化微脂體 doxorubicin （PLD） 與傳統的 doxorubicin 在轉移乳癌第一線治療的效果比較
歐洲進行了一個509位轉移乳癌病人參與的第三期臨床試驗。病人先前未曾因轉移乳癌接受過化學治療，但有367位病人曾接受過輔助性荷爾蒙與化學治療，67位病人曾接受過 anthracycline 類藥物，累積劑量小於150 mg/m2。雌激素受體陽性：192位。
所用藥物：
PLD：每四週 50 mg/m2
傳統 doxorubicin：每三週 60 mg/m2
反應率：
PLD 組：33％
傳統 doxorubicin：38％
兩組於病情無惡化時間長短與總存活期方面並無差異。
-心臟方面副作用：
--PLD：4％，且病人並無症狀
--傳統 doxorubicin：19％
-落髮：
--PLD：20 ％（嚴重或完全落髮僅有7％）
--傳統 doxorubicin：66 ％（嚴重或完全落髮有 54％）
-噁心
--PLD：39 ％
--傳統 doxorubicin：56 ％
-嘔吐
--PLD：20 ％
--傳統 doxorubicin：33 ％
-中性球低下
--PLD：4 ％
--傳統 doxorubicin：10 ％
以上為PLD副作用發生較傳統doxorubicin為低者。
-手足症候群
--PLD：48 ％
--傳統 doxorubicin：2 ％
-口腔炎
--PLD：22 ％
--傳統 doxorubicin：15 ％
-黏膜炎
--PLD：23 ％
--傳統 doxorubicin：13 ％
由此可見 PLD 與傳統的 doxorubicin 在轉移乳癌的第一線治療上效果相仿，但對於心臟、骨髓的副作用較小，噁心、嘔吐與落髮等副作用發生率也較低。

PLD 與 cyclophosphamide
併用 PLD 與 cyclophosphamide (口服 14 天或是靜脈注射），或是併用紫杉醇、 vinorelbine，或是健澤的第一、二期試驗顯示效果與併用傳統的 doxorubicin 時差不多。靜脈注射時，所選用的注射療程計畫也與傳統 doxorubicin 所用者差不多。研究中的病人有41％接受過輔助治療，其中16％接受過 anthracycline 類藥物。1/3的病人有肝臟轉移，35％的病人有肺部轉移。46位可評估反應的病人中，有54％得到完全反應或部份反應，39％病情穩定。PLD+每天口服 cyclophosphamide 的病人反應率似乎最高，但因為病人數目不多，並未達顯著意義。到發現病情有反應的時間，中位數為50天，而病情惡化前
時間的中位數則為35周。超過80％的病人在一年後仍存活。副作用包括中性球低下、貧血、手足症候群、口腔炎（48％，但只有10％較嚴重）、與注射有關的反應、輕／中度的噁心與落髮。PLD+cyclophosphamide 似乎與傳統地AC 化學治療效果一樣。每四周以 PLD 30~35 mg/m2 加上在第一到14天每天口服 cyclophosphamide ，病人耐受度最好，也比較有效，但尚須更大的臨床試驗證實。
泰國進行了一個以32位局部晚期乳癌（非轉移乳癌）病人為對象的試驗，所用的劑量為每三週以 PLD 35 mg/m2 加上 cyclophosphamide 600 mg/m2治療，共三個療程。反應率為 73％（完全反應：22位病人）。副作用如上述，發生率最高者為中性球低下、注射相關反應，以及白血球低下。

聚乙烯二醇化微脂體 doxorubicin （PLD）與紫杉醇
第一期試驗顯示對於局部晚期或轉移乳癌，併用 PLD 與紫杉醇類藥物是可行且安全的。多個試驗中以2，3，4，6周不等的間距，給予病人15～60mg/m2的PLD，加上紫杉醇（每週或每三週注射一次）。反應率在40～83％之間。主要的副作用還是口腔／黏膜炎與手足症候群。各試驗之間的治療效果相仿，但在副作用上則隨所選用的藥物劑量而有不同。大多數的試驗中，限制劑量的副作用是中性球低下。在規模最大的試驗中，最後採用的治療方法是每三週以PLD 30 mg/m2 + docetaxel 60 mg/m2進行治療；而由於注射PLD時，將藥物稀釋成500 毫升後於30～60分鐘中注入，有55％的病人發生注射造成的副作用，所以最後的注射法是從10 毫升/小時的注射速度開始，如無不良反應，則每5～10分鐘增加一倍，直到250 毫升／小時為止。反應率方面，在9位未曾接受過化學治療的第三期病人中有8位有反應，第四期的31位病人中（接受過轉移乳癌之化學治療的佔10％）則有16位有反應。反應時間的中位數為7個月，病情惡化前時間的中位數為8個月，存活期中位數為18個月。這樣的治療正在以更多病人進行試驗中，過度表現HER2/neu的病人並給予Herceptin。另外，有個小規模隨機研究比較PLD+太平洋紫杉醇與傳統doxorubicin + 太平洋紫杉醇的效果。因為後者的副作用太大，所以總共只收了23位病人就中止了。兩組的效果都不差（反應率都是70％，在PLD + 太平洋紫杉醇組有8％有完全反應，傳統doxorubicin + 太平洋紫杉醇組有20％有完全反應），但傳統doxorubicin + 太平洋紫杉醇組的10位中有6位出現心臟毒性，且出現中性球低下的病人也較多。在使用PLD+太平洋紫杉醇的病人比較容易發生神經毒性，但在PLD併用docetaxel的病人就沒有這麼明顯。

PLD與vinorelbine
有第二期試驗顯示vinorelbine的副作用似乎比紫杉醇小（尤其是在落髮或腸胃副作用方面），但效果差不多。不過臨床試驗並未發現併用PLD與vinorelbine的副作用會比較小。第一個試驗是在22位病人（8位為乳癌病人），以每四周 PLD 50mg/m2 + vinorelbine 15 mg/m2治療。反應率為38％，主要副作用為中性球低下（33％），中性球低下所致發燒（19％），以及口腔炎或黏膜炎（19％）。另一個研究則是以四周為一療程，在第1天給予PLD 40 mg/m2，在第1與8天給予 vinorelbine 25 mg/m2。結果4位病人有3位發生嚴重中性球低下。因此建議改在第1與15天給予 vinorelbine 30 mg/m2。另一個研究是以四周為一療程，在第1與8天給予PLD 40 mg/m2 與 vinorelbine 20 mg/m2。病人耐受較佳－－只有18％病人發生
第三／四級的中性球低下。不過上面的研究所得的反應率都沒有比較好。另有一個研究，對18位轉移乳癌病人每15天給予 PLD 20 mg/m2 + vinorelbine 30 mg/m2治療。總反應率為63％（2位病人得到完全反應）。病情惡化前時間長短的中位數為7個月，反應期中位數至少為8.4個月，存活期中位數為16個月以上。最常見的副作用是中性球低下與黏膜炎；副作用一般而言輕微而可接受。所以要說這樣的組合沒有用處似乎言之過早，但是比較好的治療方式可能是使用較低劑量，給藥間隔較短。

PLD 與健澤（gemcitabine）
已經有三個第二期試驗。
1.49位病人，以3周為一療程，在第一天給PLD 24 mg/m2，第1，8天給予gemcitabine 800 mg/m2。19位病人接受過anthracycline治療。
反應率：52％（完全反應：3位；部分反應：21位）；病情穩定：12位。
反應期中位數：5.6個月
病情惡化前時間中位數：4.5個月
總存活期中位數：16.1個月
接受過anthracycline類藥物治療的病人中有58％對此治療有反應。
最常見的副作用：顆粒球低下（74％；38％病人發生第四級的顆粒球低下）），血小板低下（28％），疲倦（26％），貧血（13％），噁心／嘔吐（11％），口腔炎（8％）等。手足症候群發生率為6％。有兩位病人發生心臟功能的損傷。

2.34位晚期乳癌病人接受上述治療。病人都接受過化學治療。
反應率：29％；45％病人病情穩定。
病情惡化前時間中位數：7.0個月
總存活期中位數：尚未得知（因為65％的病人仍存活）
第三／四級副作用包括中性球低下（32％），血小板低下（9％），噁心（3％），口腔炎（3％）。

3.28位轉移乳癌病人接受上述治療（但PLD劑量改為25 mg/m2）。13位病人接受過轉移乳癌的化學治療，其中有11位接受過anthracycline類藥物治療。
反應率：48％（接受過化學治療者為30％，未曾接受過化學治療者為70％）
病情穩定：24位。
病情惡化前時間中位數：5.8個月
39％的病人發生第三／四級的中性球低下。其他第三／四級的副作用包括黏膜炎（11％）以及周邊感覺異常（4％）。

PLD 與 Herceptin
Herceptin併用傳統的 doxorubicin 雖然對於HER2/neu過度表現的病人效果顯然較好，但對心臟的副作用太大。第二期試驗顯示每四周給予PLD 50 mg/m2併用Herceptin （初始劑量 4 mg/m2，之後每週 2 mg/m2）對於HER-2陽性的乳癌病人有效，但心臟毒性有限。30位HER-2陽性的轉移乳癌病人（41％先前接受過 anthracycline 類藥物治療）接受五個療程的PLD+Herceptin 治療。
總反應率：55％（未曾接受過 anthracycline 類藥物治療的病人為65％）。3位病人有左心室搏出分率下降，沒有病人發生有症狀的心衰竭。27％病人發生第三／四級的手足症候群副作用。
ECOG E3198試驗：轉移乳癌病人每三週接受PLD 30 mg/m2 與 docetaxel 60 mg/m2，依其HER2狀態決定是否使用Herceptin （如使用，劑量為初始劑量 4 mg/m2，之後每週 2 mg/m2）。沒有病人發生心衰竭。左心室搏出分率下降至低於正常值：PLD+docetaxel有13％發生，PLD+docetaxel+Herceptin 有10％發生。PLD+docetaxel+Herceptin組病人的反應率為45％，病情惡化前時間中位數為13.1個月，與
先前報道的傳統doxorubicin+Herceptin相比，效果比較好。副作用：第三級手足症候群40％；但沒接受Herceptin 的病人僅有14％發生。

微脂體 doxorubicin （NPLD）
NPLD對心臟的毒性較傳統的 doxorubicin 顯然較小。目前在美國NPLD仍限於臨床試驗使用，但在歐洲已經核准用於乳癌。
單使用NPLD治療的效果
有224位乳癌病人分成使用NPLD以及傳統doxorubicin治療兩組，劑量都是每三週 75 mg/m2。治療直到病情惡化或是出現心臟方面副作用（鬱血性心衰竭、左心室搏出分率下降至少20％但仍於正常範圍內，或是降到低於正常範圍以下至少10％）為止。兩組的反應率都是26％（但在傳統doxorubicin治療的116位病人中，有2位完全反應）。病情穩定達6周以上的比率，在NPLD組為34％，在傳統的doxorubicin組則是39％。病情惡化前時間長短的中位數，在NPLD組為3.8個月，在傳統的doxorubicin組則是4.3個月；治療失敗前的時間長短的中位數，在 NPLD組為3.7個月，在傳統的doxorubicin組則是3.4 個月；存活期在NPLD組為16 個月，在傳統的doxorubicin組則是 20 個月－－這些在統計學上皆未達顯著差別。對心臟的副作用方面，就左心室搏出分率的下降來看，在傳統的 doxorubicin的發生率（22％）為 NPLD 的兩倍，而心衰竭發生率在傳統的dororubicin（8％）則為4倍。使用NPLD的病人發生噁心與嘔吐的比率也較低。不過其他副作用兩者並無差別。
另一個試驗將劑量提高到每三週使用NPLD 135 mg/m2治療，並以顆粒球生成素作為輔助。這52位病人中有50％接受過輔助性化學治療，23％接受過含有doxorubicin的輔助性化學治療。累積之 doxorubicin 劑量的中位數是 240 mg/m2。25％病人轉移部位達三處以上，36％有肝臟轉移，36％有肺臟轉移。病人所接受的療程數中位數為3個療程，療效雖然較一般劑量為佳，但副作用也較大。有一位病人在累積的 dororubicin 總劑量（包括傳統的與NPLD）到達1035 mg/m2時死於心臟病變。預測心臟毒性的因子包括累積的doxorubicin劑量與先前是否使用過 doxorubicin 的輔助治療。總反應率為46％，完全反應率為6％。作者認為這並不比標準劑量治療的結果好。

NPLD 併用 cyclophosphamide
1. 41位先前未接受過治療的乳癌病人，以3周為一療程，在第一天給予 NPLD 60 mg/m2以及cyclophosphimide 500 mg/m2，在第1 與 8天給予 5-FU 500 mg/m2。總反應率 73 ％，反應期中位數為11.2個月，至治療失效的時間的中位數為8.1個月，存活期的中位數為19.4個月。副作用包括：10位病人發生中性球低下所致之發燒而須住院，而有12% 病人發生第二級以上的噁心／嘔吐，15％病人發生第二級以上的口腔炎。3位病人因為心臟方面的副作用而中止治療（有一位病人的鬱血性心衰竭可能與 NPLD 無關）。
2.比較NPLD併用 cyclophosphamide 與 doxorubicin + cyclophosphamide 或是 epirubicin + cyclophosphamide 對心臟的毒性：每三週分別給予病人cyclophosphamide 600 mg/m2 + NPLD 60 mg/m2、傳統 doxorubicin 60 + NPLD 60 mg/m2、傳統 epirubicin 75 mg/m2 + NPLD 60 mg/m2等治療，直到病情惡化或是發生心臟毒性為止。病人先前未接受過轉移乳癌的化學治療，但是允許接受過輔助性化學治療。就效果而言，cyclophosphamide 600 mg/m2 + NPLD 60 mg/m2 與傳統 doxorubicin 60 + NPLD 60 mg/m2 兩組並無有意義的差別（總反應率都為43％），但在後者病人的心臟毒性發生率顯著較高（6％＜－－＞21％）。
發生心臟毒性時估計之 doxorubicin 累積毒性：
cyclophosphamide + NPLD 組為2200 mg/m2
cyclophosphamide + doxorubicin 組為 480 mg/m2
發生心臟毒性的時間：
cyclophosphamide + NPLD 組為22 個月
cyclophosphamide + doxorubicin 組為10個月
反應期中位數：
cyclophosphamide + NPLD 組為 9.6 個月
cyclophosphamide + doxorubicin 組為9.1 個月
病情惡化前時間的中位數：
cyclophosphamide + NPLD 組為 5.1 個月
cyclophosphamide + doxorubicin 組為 5.5 個月
治療失效時間的中位數：
cyclophosphamide + NPLD 組為 4.6 個月
cyclophosphamide + doxorubicin 組為 4.1 個月
存活期中位數：
cyclophosphamide + NPLD 組為 19 個月
cyclophosphamide + doxorubicin 組為16 個月

就效果而言，cyclophosphamide 600 mg/m2 + NPLD 60 mg/m2 與傳統 epirubicin 60 + NPLD 60 mg/m2 兩組相比，前者較為有效（總反應率前者為46％，後者為39％），但兩者病人的心臟毒性發生率皆不高（4％）。
病情惡化前時間的中位數：
cyclophosphamide + NPLD 組為 7.6 個月
cyclophosphamide + epirubicin 組為 6.0 個月
治療失效時間的中位數：
cyclophosphamide + NPLD 組為 6.4 個月
cyclophosphamide + epirubicin 組為 4.9 個月
存活期中位數：
cyclophosphamide + NPLD 組為 >18.5 個月
cyclophosphamide + epirubicin 組為16 個月

就中性球低下而言，併用 doxorubicin 組顯然較其他兩組發生率為高。其他的副作用在三組都差不多。總之，由上面的研究可以發現， NPLD併用 cyclophosphamide 的效果與傳統doxorubicin 併用cyclpphosphamide 相仿，而心臟毒性發生率也較低。其他方面的副作用則相仿。

NPLD+ Herceptin
第一期試驗顯示併用 NPLD 與Herceptin，對於晚期或轉移乳癌病人有效且耐受程度良好。
1. 20位病人，先前過接受少數的化學治療：每三週以 NPLD 60 mg/m2 治療，而Herceptin劑量則為起始劑量 4 mg/kg，之後每週 2 mg/kg。初步資料顯示沒有病人發生心臟毒性（以NPLD治療的療程數，中位數為6；傳統doxorubicin 加上 NPLD 的累積劑量為 120~660 mg/m2）。14 位可評估的病人中有 1 位為完全反應，7位為部份反應。3位病人病情穩定，4位病人病情惡化。
2. 所用的劑量為 NPLD 每三週40∼60 mg/m2，每週 paclitaxel 60 ~ 80 mg/m2，加上Herceptin 劑量則為起始劑量 4 mg/kg，之後每週 2 mg/kg。並沒有發生有症狀的心臟毒性。使用較低劑量的病人，有2位病人發生無症狀而可逆的左心室功能下降。較高劑量的病人中，有2位發生中性球低下所致之發燒。13位可評估的病人中，有3位得到完全反應，8位得到部份反應。
有一第二期試驗研究以 NPLD 每三週50 mg/m2+每週給予paclitaxel 80 mg/m2，併用Herceptin （起始劑量 4 mg/kg，之後每週 2 mg/kg）的效果。41位病人（24位為晚期乳癌，17位為轉移乳癌）中，有32位可以評估反應。總反應率為88％（完全反應：15位；部份反應：13位），4位病人病情穩定。在晚期乳癌與轉移乳癌病人的反應率相仿。6位病人因為副作用而退出，14位病人有嚴重的副作用發生（8位有因中性球低下所致之發燒，7位發生感染）。有一位病人心臟功能受損，但據信並非因治療所致。


總結：
微脂體的doxorubicin （不管是否有聚乙烯二醇化），與傳統的劑型相比，效果至少相同，但對心臟的副作用較小。在轉移乳癌病人接受 doxorubicin 治療時，並不建議常規使用可以保護心肌的藥物－－ dexrazoxane 。不過還不能確定微脂體劑型的 anthracycline類藥物治療時可以不必使用保護心肌的藥物。 另外，微脂體劑型的藥物與傳統的 doxorubicin相比，中性球低下、噁心、嘔吐等副作用也較少。聚乙烯二醇化的 doxorubicin （PLD）使用較高劑量時，病人發生口腔炎的機會較高；以較短間隔給藥時，發生口－足症候群者較多。不過在大多數病人這種劑型並不會造成落髮。所以PLD 的給藥時程與傳統的 doxorubicin不同，但最佳的時程尚未確定。至於 NPLD 的給藥時程則與傳統 doxorubicin 大致相同，
副作用也相仿，不過劑量累積到對心臟發生毒性則較晚。所以 PLD 與 NPLD 不可混為一談。對於乳癌，PLD 的最佳劑量可能是每4周 30∼45 mg/m2，NPLD 的建議劑量則為每三週60~75 mg/m2。
NPLD 與PLD 不管是單獨使用或是併用其他藥物，對乳癌都有效果。另外微脂體化的 daunorubicin 的副作用也較傳統的 anthracycline 類藥物為小，但效果迄未經第二／三期試驗確定。進一步的研究可能會著重於微脂體化的劑型特別有用的狀況，如藥物對心臟的副作用是重要考量之時。現在還不能確定這類藥物取代傳統的 anthracycline 藥物的潛力。不過有進行中的研究探討NPLD 或PLD 併用 Herceptin 對於HER2陽性的乳癌病人的效果。微脂體化的anthracycline類藥物在病人已經接受過超過250 mg/m2 的anthracycline 類藥物累積劑量時，或是病人為發生心臟毒性的高危險群時，可能也有用處。另外，先前接受過anthracycline類藥物之輔助性化學治療而又復發的病人，再度使用anthracycline類藥物治
療可能會有用（尤其是輔助治療完畢到發生復發之間相隔超過6個月者）；此時使用對心臟副作用較小的藥物自然也有幫助。另外有研究對於各種期別的乳癌病人，使用PLD 或NPLD，併用每週以紫杉醇、vinorelbine，或是gemcitabine治療，是否確能如同小規模的初步試驗一般得到有效而病人耐受良好的結果。