以Herceptin 改善治療的臨床效果
MAXIMIZING CLINICAL BENIFIT WITH TRASTUZUMAB
Semin Oncolo 31:35-44

對於雌激素受體／HER2陽性的轉移乳癌病人，可以考慮以Herceptin合併荷爾蒙治療；有臨床試驗研究Herceptin併用芳香脢抑制劑的效果。對於這類病人的最佳治療尚未確定。雖然HER2的表現似乎與雌激素受體的量成反比，但臨床研究顯示過度表現HER2的乳癌中約有50％也為雌激素受體與／或黃體激素受體陽性。不論病人的乳癌雌激素受體狀態為何，Herceptin都對於HER2過度表現的乳癌有效，但是HER2過度表現的乳癌病人預期其對於荷爾蒙治療的反應較差－－尤其是tamoxifen。

***Herceptin+Letrozole (2.5mg/日）：26位雌激素／黃體激素受體陽性，且HER2過度表現（免疫化學染色法為2+～3+）的乳癌病人參加的試驗，在22位可評估的病人中，反應率為27％，若加上病情穩定者，臨床上有效果者有64％。病情惡化前的時間，中位數為31週；只有一位病人發生第三／四級的副作用－－心肌病變，且這位病人接受過doxorubicin/紫杉醇治療以及左胸壁放射治療。另外有一大規模的此類試驗進行中。

***Herceptin+Anastrozole
有一臨床試驗，是在先期未曾接受過轉移乳癌之化學治療的，HER2陽性，雌激素受體陽性的病人，給予anastrozole (1 mg/日），比較是否併用標準給藥方法的Herceptin的效果。病人先前可以接受過以tamoxifen治療轉移乳癌的治療，但在開始接受本試驗的治療前須停藥至少一天。本試驗的治療直到病人病情惡化或是達到兩年為止。試驗在2004年5月才剛完成收集病人。據信在今年年初能有初期結果。

Herceptin + Vinorelbine
Vinorelbine 對轉移乳癌有一定效果，且毒性不高。體外試驗發現其與 Herceptin 有協同作用。臨床試驗（vinorelbine 25 或30 mg/m2）併用Herceptin，反應率在47％～84％之間。有一小規模試驗對於HER2陰性的乳癌病人僅給予vinorelbine 治療，對於HER2陽性的病人則給予vinorelbine + Herceptin 治療，反應率在前者為28％，後者為47％。由此可推論併用Herceptin與化學治療可以克服HER2陽性病人之可能較差的預後。且此種治療病人耐受程度不錯。

Herceptin + Gemcitabine （健澤）
單使用健澤於轉移乳癌病人的第一或二線治療，反應率可高達37％。併用Herceptin與健澤有兩個試驗，反應率分別為32％與36％，病情惡化時間中位數分別為6.7個月與7.8個月，存活期中位數分別為10.2個月與18.7個月。並未有意外的副作用發生。

Herceptin併用兩種以上的藥物
這種做法對於HER2過度表現的乳癌細胞的效果更好，關於人體試驗則有併用carboplatin與paclitaxel（50～78％），epirubicin與docetaxel（69％），以及gemcitabine與paclitaxel（62％）者（括號內為反應率）。併用Herceptin與paclitaxel，再比較是否加用 carboplatin的研究顯示，Herceptin+paclitaxel+carboplatin的病人反應率為52％，僅用Herceptin+paclitaxel的病人僅為36；Herceptin+paclitaxel+carboplatin的病人病情惡化時間的中位數是10.7個月，Herceptin+paclitaxel的病人則為7.0個月，總存活期中位數也是前者較長（36個月＜－－＞32個月）。以上結果在HER2為3+的病人顯然較好。Herceptin+docetaxel+截瘤達與Herceptin+docetaxel之比較的研究正進行中。

Herceptin + anthracycline類藥物
併用Herceptin 與 anthracycline類藥物有相當效果，但鬱血性心衰竭的發生率也升高，所以目前Herceptin並不與anthracycline類藥物併用。有幾個進行中研究探討Herceptin與心臟毒性較輕的anthracycline類藥物（如epirubicin或doxorubicin 的微脂體劑型）合併使用的效果。初步結果顯示副作用尚可接受，而反應率如下：Herceptin + epirubicin /cyclophosphamide：62～64％；Herceptin + 微脂體的doxorubicin：58％；Herceptin +微脂體的 doxorubicin /paclitaxel ：92％。這類研究尚在進行中。

Herceptin的單一治療
單僅使用Herceptin用於轉移乳癌病人的第一線治療是有效的。第二期試驗中有114位先前未曾接受過化學治療的轉移乳癌病人（包括有些HER2 2+ 的病人），存活期中位數為24.4個月──第一線以 anthracycline類藥物治療的病人存活期中位數為16.2～19.1個月，使用紫杉醇類藥物的病人則為15.6～22.2個月。在HER2 3+的病人單僅使用 Herceptin 治療的總反應率為 35％，與使用anthracycline類藥物治療的病人（36～41％）與紫杉醇類藥物（25～34％）的反應率相仿。如果加入病人病情穩定達6個月以上的病人，則 Herceptin 在48％的病人有其效果。大多數病人的生活品質穩定或改善。所以 Herceptin 的單一治療對於HER2 陽性的轉移乳癌病人是可行的治療。

乳癌惡化後的治療
迄今尚未有病情惡化後使用Herceptin 的隨機試驗，不過已經有不少回溯性試驗。病人的HER2的陽性是相當穩定的，不會變化；所造成的細胞信號傳導變化於腫瘤生長有關，且病人預後較差。臨床前試驗顯示繼續壓制 HER2的信號有助於控制腫瘤生長，去除壓制則腫瘤快速生長。且並無證據顯示長期使用Herceptin 會產生抗藥性或是累積毒性。
一個第三期試驗中，235位病人中有93位病人以 Herceptin + 化學治療（ anthracycline/cyclophosphamide 或是 paclitaxel），在乳癌惡化後繼續接受含 Herceptin 的治療（76％的病人接受 Herceptin +化學治療──如 paclitaxel, vinorelbine, docetaxel, 5-FU, cisplatin, cyclophosphamide, doxorubicin, 或是 gemcitabine），而24％病人則僅接受Herceptin治療。總反應率為11％，而臨床上有效的病人（包括病情穩定）則為22％，反應期間為6.7個月。兩種治療都有病人有效。心臟功能受到影響的比率為2％。在高達40個月以上的治療期間中並未有新的副作用發生。回溯性研究病人資料的研究有兩個。第一個研究分析105位病人，曾接受過至少兩種包括 Herceptin 的治療，第一種治療為單僅使用Herceptin 或是併用紫杉醇，以治療轉移乳癌。就總反應率與病情惡化時間來說，第一種與第二種含Herceptin 的治療是相仿的。存活期中位數由第一種治療開始起算為29.0個月。且21位對第二線的含 Herceptin 治療有反應的病人中有9位對第一線的含 Herceptin 治療是無效的。
第二個研究有80位病人，其中有91％為 HER2 3+。病人最多接受到七種含 Herceptin 的治療。在第一種治療失效後的接下來三種治療，反應率差不多（分為24％，14％，19％）。病情惡化時間也差不多（分為5.2個月，3.5個月，4.9個月）。4位對第二線的含 Herceptin治療無效的病人，對後續的含 Herceptin 治療有反應。由這兩個分析可見有些病人對於重複使用含有 Herceptin 的治療仍有效果──有三分之一對於初次含 Herceptin 治療有反應的病人對於第二種含 Herceptin 治療依然有反應。而Herceptin 治療無效的病人也有可能對後續的含 Herceptin 治療有反應。
進行中的前瞻性試驗是在德國與澳洲進行，將438位接受過 Herceptin + 紫杉醇之治療而失效的病人，使用截瘤達（三周為一週期，於其中的第1～14天每天給予2500mg）治療，並隨機分配併用或不用Herceptin （起始劑量： 8 mg/kg；維持劑量：每三週 6 mg/kg），直到病情惡化為止。